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巴西日本足球直播:Nature綜述評論:新型冠狀病毒的治療選擇

發布時間:2020-02-11 來源:藥明康德 閱讀:457

天下足球直播 www.lkqov.com.cn 自從新型冠狀病毒(2019-nCoV)疫情爆發以來,如何迅速開發防治這一病毒的手段就是業界和大眾關注的熱點問題。今日,Nature旗下的Nature Reviews Drug Discovery雜志上發表了一篇評論,探討新冠病毒的治療選擇。作者表示,鑒于新冠病毒療法需求的緊急性,這篇文章主要盤點了哪些治療其它病毒的抗病毒療法可能“老藥新用“,被開發為新冠病毒的治療方法。下面我們來看一看這篇文章的精彩內容。


新型冠狀病毒的特點

新冠病毒是一種單鏈RNA正鏈包膜β冠狀病毒。與SARS和MERS類似,它的基因組編碼非結構蛋白、結構蛋白和輔助蛋白。非結構蛋白包括3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease),木瓜蛋白酶樣蛋白酶(papain-like protease)、解旋酶(helicase)、和RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)。結構蛋白包括刺突糖蛋白(spike glycoprotein)。

刺突糖蛋白是介導病毒入侵細胞不可缺少的部分,而其它4個非結構蛋白在病毒增殖中起到關鍵性作用。因此,這5種蛋白被認為是開發抗病毒藥物的重要靶標。

對新冠病毒基因組序列的最初分析表明,上述4種新冠病毒酶的催化位點具有高度保守性,與SARS和MERS中的酶具有高水平的序列相似性。而且,對蛋白結構的分析顯示新冠病毒、SARS和MERS病毒酶的藥物結合“口袋“可能具有保守性。因此,一個合理的推測是已有MERS和SARS抑制劑”老藥新用“,可能用于治療新冠病毒。

藥明康德內容團隊制圖


適于“老藥新用“治療新冠病毒的潛在候選藥物

靶向病毒的藥物

已經獲批和在研的核苷類似物藥物可能具有治療新冠病毒的潛力。它們包括法匹拉韋(favipiravir)、利巴韋林(ribavirin)、瑞德西韋(remdesivir)和galidesivir。核苷類似物通常為腺嘌呤或鳥嘌呤的衍生物。它們能夠被RdRP使用合成RNA鏈,但是在整合進RNA鏈之后會阻斷RNA鏈的繼續合成,讓RNA鏈的合成提前終止。它們可以用于治療廣譜的RNA病毒,其中也包括冠狀病毒。

法匹拉韋是一種已經獲批上市治療流感病毒感染的鳥嘌呤類似物。它還能有效抑制埃博拉病毒、黃熱病(yellow fever)病毒、基孔肯雅病毒(chikungunya)、諾如病毒(norovirus)、和腸病毒(enterovirus)。最新的一項研究表明,在體外的細胞系實驗中,它對新冠病毒的EC50達到61.88 μM。

目前,這款抗病毒療法已經進入臨床試驗,與干擾素α或baloxavir marboxil(一種獲批抗流感藥物)聯用,治療新冠病毒患者。


▲法匹拉韋分子結構式(圖片來源:Yikrazuul [Public domain])


利巴韋林是一種獲批治療丙肝病毒(HCV)和呼吸道合胞病毒(RSV)的鳥嘌呤類似物。它曾經被評估治療SARS和MERS患者,然而在高劑量時可能導致嚴重貧血。這款藥物能否對新冠病毒具有足夠的活性尚未得到確定。


▲利巴韋林分子結構式(圖片來源:[Public domain])


瑞德西韋是一款腺嘌呤類似物的藥物前體,這一在研藥物的結構與獲批HIV逆轉錄酶抑制劑替諾福韋阿拉芬酰胺(tenofovir alafenamide)類似。瑞德西韋在細胞培養和動物模型中對MERS和SARS表現出良好的活性,并且被用于治療埃博拉病毒的臨床試驗。一項近期的細胞培養研究表明,這一候選藥物在細胞系中抑制新冠病毒的EC50達到0.77 μM。目前,兩項3期臨床試驗已經啟動,檢驗瑞德西韋治療新冠病毒感染患者的療效,預計在今年4月完成。


▲瑞德西韋分子結構式(圖片來源:Meodipt [Public domain])


Galidesivir(BCX4430)是一款最初開發治療丙肝病毒的腺嘌呤類似物。它目前在早期臨床研究中接受安全性檢測并且評估其治療黃熱病的效果。在臨床前研究中它表現出對多種RNA病毒的活性,其中包括SARS和MERS。


▲Galidesivir分子結構式(圖片來源:Yikrazuul [Public domain])


有報道指出已經獲批的蛋白酶抑制劑(disulfiram、lopinavir和ritonavir)對SARS和MERS表現出活性。Disulfiram在細胞培養檢測中能夠抑制MERS和SARS的木瓜蛋白酶樣蛋白酶,然而目前缺乏臨床證據。

在新冠病毒感染患者中檢驗HIV蛋白酶抑制劑(例如lopinavir和ritonavir)的臨床試驗已經啟動。Lopinavir和ritonavir最初被認為可能抑制SARS和MERS的3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶,并且在非隨機開放標簽臨床試驗中與SARS患者的改善臨床后果相關。

然而,HIV蛋白酶抑制劑能否有效抑制新冠病毒的3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶仍然沒有定論。因為HIV蛋白酶屬于天冬氨酸蛋白酶家族,而新冠病毒蛋白酶屬于半胱氨酸蛋白酶家族。而且,HIV蛋白酶抑制劑針對HIV蛋白酶2聚體催化位點的特定結構進行了優化,而新冠病毒中沒有這一口袋。

刺突糖蛋白也是一個吸引人的靶點。Griffithsin是一種從紅藻中提取的凝集素,它能夠與不同病毒糖蛋白表面的寡糖相結合,其中包括HIV糖蛋白120和SARS病毒的刺突糖蛋白。Griffthsin的膠狀劑型和灌腸劑劑型已經在1期臨床試驗中用于預防HIV感染,然而作為治療或預防新冠病毒的手段,它的效力和遞送系統仍然需要被重新評估。

靶向宿主的藥物

聚乙二醇化干擾素α-2a和-2b已經獲得批準治療乙肝病毒和丙肝病毒感染。它們可能可以被用于刺激新冠病毒感染患者的先天抗病毒反應。臨床試驗已經啟動,檢驗已經獲批治療丙肝病毒的聚乙二醇化干擾素與利巴韋林構成的組合療法,治療新冠病毒感染患者的療效和安全性。然而,目前并不清楚聚乙二醇化干擾素與核苷類似物在治療新冠病毒時是否會產生協同效應。由于皮下注射干擾素與多種副作用相關,這一組合療法需要對患者進行密切的監控,根據患者的反應,可能需要降低劑量或者中止治療。

已經獲批治療其它人類疾病的小分子藥物也有可能調節新冠病毒與宿主之間的相互作用。例如,已經獲批的免疫調節劑氯喹(chloroquine),在細胞系中顯示出對新冠病毒的抑制能力(EC50為1.13 μM)。它目前在一項開放標簽臨床試驗中接受檢驗?;衽瘟聘剮旱南踹蚰崽?nitazoxanide)在細胞系中也表現出抑制新冠病毒的活性(EC50為2.12 μM)。然而值得一提的是,雖然在過去50年里,研究人員在靶向宿主的小分子藥物開發上做出很多嘗試,但是只有一款藥物獲得FDA批準,它是治療HIV的maraviroc。

結語

如何迅速發現治療新冠病毒的有效手段是研究人員面對的重大挑戰。由于已有抗病毒藥具有已知的安全性特征,以及對相關冠狀病毒的活性,將這些藥物“老藥新用“可能是治療新冠病毒的重要近期策略。

除了上述提到的候選藥物以外,多項臨床試驗已經在中國展開,評估其它治療選擇的效果,它們包括umifenovir、oseltamivir和ASC09F。而且,超過50種已有MERS和/或SARS抑制劑可以被具有病毒防護能力的研究機構用于篩選治療新冠病毒的潛在療法。

在這篇文章中,作者還對60多種潛在新冠病毒治療選擇的信息進行了收集和整理。

潛在治療選擇的信息列表





作者表明,新冠病毒的爆發再次強調了開發對抗冠狀病毒的廣譜抗病毒療法的重要性。我們期待全球人民對病毒傳播的防控措施能夠控制疫情的進一步蔓延,也希望臨床研究能夠早日發現治療新冠病毒的有效療法。

關鍵詞:Nature 新型冠狀病毒

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