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足球直播网站大全:新冠病毒藥效如何預測?瑞德西韋體外試驗超??破?

發布時間:2020-02-13 來源:藥智網 閱讀:2522

天下足球直播 www.lkqov.com.cn 導讀:瑞德西韋的戰斗力指標究竟如何?有何競爭者?

新冠病毒肺炎從出現到現在已有2月有余,一方面研究機構喜迅不斷,已有若干個抑制藥物冒出來,另一方面衛健委一再強調目前還沒有特效藥。那是因為判斷一個藥物有效的金標準是隨機、雙盲、對照臨床試驗(RCT),這是一個費時、費力、費錢的三費工程,而且不能憑想像便拿一個藥物做試驗,目前有37個臨床試驗(詳見“新冠肺炎藥物研究密集推進!37個項目注冊臨床,瑞德西韋啟動3期”一文)啟動,一些專家已發出不同聲音,如美國圣安東尼奧醫學中心項焰教授就認為有些臨床試驗純屬跟風,浪費資源。

這些藥物是如何篩選出來的呢,我們在臨床試驗前是否可以預判一下藥物有效性呢?通常來說做臨床試驗之前,還得先做動物試驗,通過動物試驗研判其安全性和有效性,但由于時間原因和缺乏動物模型,目前基本只能通過體外細胞試篩選預測藥物抗新冠病毒活性。尚無一個藥物藥效通過了動物試驗考核,瑞德西韋也只是在新冠病毒的親戚SARS和MERS上試驗過。

人民日報在引發雙黃連搶購潮的第二天大聲急呼“抑制并不等于預防和治療!請勿搶購”。體外實驗的確代替不了臨床評價,但對于專業人員,基礎科研必不可少,目前要想比較新冠病毒抑制哪家強,還只能從體外試驗分析。體外試驗也是抗病毒化合物篩選的最基本手段,冠狀病毒在體內是兇神惡煞的李逵,在體外是弱不禁風的林黛玉,能打倒林妹妹的人,比比皆是,不能因此召開新聞發布會,說你能抑制李逵(雖然“抑制”二字沒毛病,拖一下后腿也算抑制),我們還需定量分析:動動小指頭就打倒了林妹妹的,自然比費九牛二虎之力的更有希望。

先來看一下體外試驗是怎么做的呢?用通俗易懂的大白話就是:拿個杯子,第一步杯中加帶有病毒的細胞;第二步杯中加入侯選藥物;第三步觀察病毒是否變弱(病毒對細胞的病變效應被抑制)。

那如何預測哪個藥物更厲害呢?雖然影響因素眾多,我們今天來個化繁為簡,看哪個戰斗力指數更高。別說,還真有一整套的評價指數,以目前最有可能成為神藥的瑞德西韋為例,其“EC50=0.77μM;CC50>100μM;SI>129.87”,如果是個中高手,一眼就可看出此公戰斗力爆表。如果看不懂,不怕,下面有白話文解讀:


第一個可稱為“攻擊指數”:半數有效濃度(EC50),濃度越小攻擊力越強。EC50是指在體外試驗中當50%的病毒被抑制時的藥物濃度,其單位為mol/L?!叭鸕攣魑ぐ朧行ǘ菶C50=0.77μM”就表示該藥在濃度達到每升0.77微摩爾時,就能抑制50%的病毒,在所有侯選藥中名列第一,濃度僅為利巴韋林的千分之七。EC50通常敏感度高,重復性好,是反應藥效強度的重要定量指標。只有半數有效濃度極低的情況下才可能在臨床上有效,反之,低活性意味高劑量,一次吃上百片藥才能起作用,你敢吃嗎?你敢吃,醫生也不敢用呀!

第二個可稱為“毒性指數”:半數毒性濃度(CC50),濃度越高說明毒性越低,CC50是指在體外試驗中50%的宿主細胞被破壞時的藥物濃度,類似于動物試驗中相當于反映毒性的“半數致死量(LD50)”(把試驗動物毒死一半時的藥物用量)?!叭鸕攣魑ぐ朧拘耘ǘ菴C50>100μM”就表示:該藥要濃度超過100μM,才能破壞50%的宿主細胞。宿主細胞就是人體的正常細胞,藥物可不能在殺病毒的同時,把細胞殺了。傳染新冠病毒的人為啥得肺炎,就是因為人體自身的白細胞為了殺病毒,反應過度,把?;ざ韻褚哺辛?。如果毒性指數過高,再強的戰斗力也不能用,否則巨大的毒副作用,或者后遺癥讓你吃不了,兜著走。

第三個指數為“選擇指數(SI)”,顧名思義,就是直接了當地告訴你應該選誰,指數越高,則安全性和有效性越有保障,越值得選擇。SI=CC50/EC50,本指數兼顧前面兩個指數,選出針對性好,滅病毒強、殺細胞弱,“愛憎分明”的藥物。瑞德西韋SI為129.87,在所有侯選藥物中目前排名第一,是利巴韋林(SI=3.65)的36倍,而利巴韋林已寫進最新的“新冠病毒肺炎診療方案”。

第四個可稱為“機理指數”,是筆者加的一個定性指標,用于指明方向,藥物體內外機理相似、作用機理越清楚,則指數越高。瑞德西韋的作用機理是什么呢?瑞德西韋是一種RNA依賴的RNA復制酶(RdRp)抑制劑,可以通過抑制病毒核酸合成而發揮抗病毒作用。病毒的RNA復制酶非常傻,不僅會把核苷酸類似物(瑞德西韋)這樣的冒牌貨,當作正品的核苷酸連接到合成的鏈上,而且一旦連上,就無法去除,就像拉鏈上多出一個東西,沒有辦法拉合下去一樣,于是后面遺傳物質沒法繼續合成,病毒也就無法復制了。此法之妙,就相當于給病毒結扎來讓他們斷子絕孫。而人類細胞的酶就聰明多了,擁有獨特的糾錯機制,如果出錯直接就把藥物切掉,又能進行復制,所以此類藥對人損害有限。而且這個作用理論在體內、體外都可實現。是吧,聽起來都覺得過癮!反之,作用機理不明,就好似沒有指南針指明方向,雖然我們也有可能在茫茫大海中到達遠方目的地,但畢竟風險大了許多許多許多。

好了,不怕不識貨,只怕貨比貨,瑞德西韋的戰斗力指標究竟怎樣,還有沒有比肩者?筆者把目前報道中的一些侯選化學藥物列表如下,大家可以自行比較,但有些研究機構只說體外試驗有作用,不給數據或者甩出一個有效濃度(并非學界通行的幾個指數),好生奇怪,讀者在作對比時需要小心。另外筆者還收集到一些利用計算機模型,通過人工智能篩選的藥物,還在做體外試驗,列出僅供參考。


武漢病毒研究所篩選到的7個潛力藥物,論文發表在CellResearch上,為尋找新冠病毒特效藥作出卓越貢獻,論文沒有公布雙黃連數據。其實,體外試驗抑制病毒效果差或沒作用的藥物名單同樣值得關注,免得其他人做重復研究或者錯誤研究,筆者在此強烈呼吁研究機構公開所有做了體外試驗藥物的試驗結果。如果一個藥物作用機理不靠譜,或者所需濃度過高、毒性過高,就不應直接進入臨床試驗。

上面列表中有一個候選藥物讓人眼睛一亮,那就是原本用于治療瘧疾的磷酸氯喹,各種戰斗力指數與TOP1瑞德西韋相差無幾,把其他侯選藥遠遠甩身后,而且氯喹是已經上市的老藥,安全性有保證,無須“同情用藥”,可直接在患者身上試用。

雖然是否有效還得通過臨床試驗結果說話(參見筆者所寫“藥物有效性誰說了算?瑞德西韋臨床試驗超??破?”一文),但是,畢竟我們又增加了些許希望!這不,春天馬上就要來了。


關鍵詞:新冠病毒 預測 瑞德西韋

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